本研究分析 PD‑1 抑制剂信迪利单抗联合同步放化疗（CCRT）治疗不可切除局部晚期食管鳞状细胞癌（ESCC）患者的疗效。回顾性研究纳入 177 例接受抗 PD‑1/PD‑L1 免疫治疗联合 CCRT 治疗的不可切除晚期 ESCC 患者。按综合阳性评分（CPS）分为三组：CPS＞50 组、1＜CPS＜50 组、CPS＜1 组。收集基线、治疗后 6、12、24 个月的临床资料与实验室标志物 [癌胚抗原（CEA）、鳞状细胞癌抗原（SCC‑Ag）]。采用 PET/CT 与 CT 扫描评估肿瘤缓解、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）。通过 Kaplan‑Meier 曲线分析 CPS 评分对无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）的影响。经倾向评分匹配按 1:1 比例匹配基线数据后，行 Cox 回归分析。
三组患者在性别、肿瘤部位、既往化疗、既往放疗及实验室标志物方面无显著差异。治疗后 CEA 与 SCC‑Ag 水平显著下降，治疗后 24 个月降至最低。CPS 评分越高，CEA 与 SCC‑Ag 水平越低。PD‑L1 阳性组（CPS＞1）的 ORR 与 DCR 高于 PD‑L1 阴性组。CPS 评分升高，PFS 与 OS 显著延长。血清纤维蛋白原、CEA、SCC‑Ag 为 OS 的独立危险因素；血清 CEA 与 SCC‑Ag 为影响 PFS 的独立危险因素。
接受抗 PD‑1/PD‑L1 免疫治疗联合 CCRT 的局部晚期 ESCC 患者，CPS 评分越高，PFS 与 OS 越优。
研究背景
食管癌（EC）主要包含两种病理亚型，即食管鳞状细胞癌（ESCC）与食管腺癌（EAC）。2020 年全球新发 604100 例，死亡 544100 例。因缺乏特异性早期症状，ESCC 确诊时多为晚期，预后不佳；因此 ESCC 发病率与死亡率在多国居高不下，中国尤为突出。目前 ESCC 临床主要治疗手段为手术切除、放疗与化疗。对于不可切除的局部晚期 ESCC，同步放化疗（CCRT）为标准治疗方案，但疗效仍不理想。即便接受根治性 CCRT，不可手术局部晚期 EC 患者预后仍差，局部复发率高（40%–60%），5 年总生存率仅 10%–30%。因此，探索新的治疗方案迫在眉睫。
免疫治疗，尤其是免疫检查点抑制剂（ICIs），可激活并增强抗肿瘤免疫，已在 ESCC 治疗中展现临床疗效。局部晚期 EC 中，ICIs 联合化疗或放化疗的新辅助应用正处于研究阶段 。例如一项多中心 Ⅱ 期试验显示，诱导免疫治疗联合标准 CCRT 或可提高局部晚期 ESCC 的放射敏感性，未来有望成为潜在治疗选择。经典 ICIs 中，抗程序性死亡受体 1（PD‑1）或抗程序性死亡配体 1（PD‑L1）药物如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗，作为晚期或转移性 ESCC 一线或二线治疗均展现抗肿瘤活性。信迪利单抗作为新辅助 PD‑1 阻滞剂，用于局部 / 区域复发 ESCC 患者 CCRT 后维持治疗，安全性可控，临床前景良好。值得关注的是，信迪利单抗联合化疗用于可切除局部晚期 ESCC 新辅助治疗，有助于实现病理完全缓解。近期一项 Ⅱ 期试验亦证实，信迪利单抗联合化疗（紫杉醇脂质体 + 卡铂）治疗可切除 ESCC 疗效较好、安全性可接受，且能改善健康相关生活质量（HRQoL）评分、延缓生活质量恶化。但信迪利单抗联合 CCRT 的相关研究仍较有限。
PD‑L1 综合阳性评分（CPS）已被认可为评估肿瘤细胞 PD‑L1 表达的生物标志物，助力评估人类肿瘤治疗应答与筛选适宜治疗方案。更重要的是，低 CPS 评分与免疫化疗生存获益减少相关。本研究基于 CPS 评分，评估 PD‑1 抑制剂信迪利单抗联合 CCRT 治疗不可切除局部晚期 ESCC 患者的疗效与安全性。
研究方法
2018 年 10 月至 2022 年 10 月于郑州大学第五附属医院接受抗 PD‑1/PD‑L1 免疫治疗联合 CCRT 的 256 例不可切除局部晚期 ESCC 患者病历资料行回顾性分析。依据纳入与排除标准，剔除 79 例，最终纳入 177 例。其中 PD‑L1 免疫组化（IHC）CPS≥50（PD‑L1 高表达）64 例，1≤CPS＜50（PD‑L1 中表达）71 例，CPS＜1（PD‑L1 低表达或阴性）42 例。采用 PD‑L1 IHC 22C3 pharmDx 试剂盒检测肿瘤组织 PD‑L1。CPS 定义为 PD‑L1 阳性细胞数（肿瘤细胞 + 免疫细胞）除以总肿瘤细胞数，再乘以 100。
不可切除晚期 ESCC 患者先行 2 周期信迪利单抗免疫治疗（200 mg / 次，信达生物，中国苏州），静脉输注，每 3 周 1 次（Q3W）。同步给予 2 周期紫杉醇（150 mg/m²，静脉输注，每 3 周 1 次）+ 卡铂（75 mg/m²，静脉输注，每 4 周 1 次，Q4W）。同步治疗后行 2 周期放疗。放疗方案遵循《中国食管癌放射治疗指南》：采用医科达 Synergy 放疗系统，容积调强弧形治疗（VMAT）技术，总剂量 50–60 Gy，单次剂量 1.8–2 Gy / 次，每周 5 次。后续继续信迪利单抗免疫治疗 6 周期作为维持治疗。
研究结果
基线资料对比分析：
依据 PD‑L1 IHC 结果，177 例 ESCC 患者最终分为三组：CPS≥50 组（n=64）、1≤CPS＜50 组（n=71）、CPS＜1 组（n=42）。三组在性别、肿瘤部位、免疫治疗前化疗方案、免疫治疗前放疗方案、血清胱抑素 C、CEA、SCC‑Ag 方面无显著差异（均 P＞0.05）。N 分期与 FAR 存在显著差异（CPS＜1 组 vs 1≤CPS＜50 组或 CPS≥50 组）。1≤CPS＜50 组与 CPS≥50 组在年龄、M 分期、FAR 方面差异有统计学意义。CPS＜1 组的 T 分期、N 分期、纤维蛋白原（CFIB）、FAR 显著高于 CPS≥50 组（均 P＜0.05）（表 1）。
CPS 阳性患者接受抗 PD‑1/PD‑L1 免疫治疗联合 CCRT 后，生化指标改善更显著。
采用生化仪器分析治疗后血液 CEA 与 SCC‑Ag 水平。结果显示（表 2），抗 PD‑1/PD‑L1 免疫治疗联合 CCRT 治疗后，患者血液 CEA 与 SCC‑Ag 水平显著下降。两项指标治疗后水平呈时间依赖性变化，治疗后 24 个月较治疗前降至最低（均 P＜0.05）。此外，治疗后随 CPS 评分升高，CEA 与 SCC‑Ag 水平均显著下降（均 P＜0.05）。
抗 PD‑1/PD‑L1 免疫治疗联合 CCRT 的疗效：
为进一步明确抗 PD‑1/PD‑L1 免疫治疗（信迪利单抗一线治疗）联合 CCRT 的疗效与 CPS 评分的关系，采用 CT 评估客观肿瘤缓解，计算治疗后客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）比例以评价疗效。结果显示，抗 PD‑1/PD‑L1 免疫治疗联合 CCRT 治疗后，CPS≥50 的 ESCC 患者（n=64）中，17 例（26.56%）达部分缓解（PR），17 例（26.56%）为疾病稳定（SD），30 例（46.88%）出现疾病进展（PD）；1≤CPS＜50 的 ESCC 患者（n=71）中，12 例（16.90%）达 PR，21 例（29.58%）为 SD，38 例（53.22%）出现 PD；CPS＜1 的 ESCC 患者（n=42）中，5 例（11.90%）达 PR，10 例（23.81%）为 SD，27 例（64.28%）出现 PD。与 PD‑L1 阴性（CPS＜1）组相比，PD‑L1 阳性（CPS≥50、1≤CPS＜50）组 ORR 与 DCR 更高，且 CPS 评分越高，治疗效果越好（P＜0.05）（表 3）。
CPS 评分越高，局部晚期 ESCC 治疗后 PFS 与 OS 越长：
借助 Kaplan‑Meier 曲线分析治疗后 2 年内 CPS 评分对局部晚期 ESCC 患者疗效的影响。结果显示，随 CPS 评分升高，Kaplan‑Meier 曲线右移，提示 PFS（P=0.044）与 OS（P=0.024）均随 CPS 评分升高显著延长（图 1A‑B）。随访结果总结于表 4。CPS≥50 组失访 3 例，1≤CPS＜50 组失访 3 例，CPS＜1 组失访 2 例，组间无显著差异。三组平均 PFS 分别为 20.9±5.2、20.5±6.0、17.4±7.9 个月，平均 OS 分别为 20.3±5.3、18.0±6.9、15.8±7.7 个月。三组 2 年生存率分别为 62.5%、53.5%、42.9%。CPS≥50 组平均 PFS、OS 及 2 年生存率显著高于 CPS＜1 组；CPS≥50 组平均 PFS、平均 OS、2 年生存率绝对值亦高于 1≤CPS＜50 组，其中平均 OS 差异有统计学意义（P＜0.05），平均 PFS 与 2 年生存率差异无统计学意义（均 P＞0.05）。
接受抗 PD‑1/PD‑L1 免疫治疗联合 CCRT 患者 OS 与 PFS 影响因素的 Cox 回归分析。采用倾向评分匹配，按 1:1 比例匹配性别、年龄、肿瘤部位、免疫治疗前化疗方案、免疫治疗前放疗方案、T/N/M 分期等基线变量，以最小化基线混杂。匹配后各组基线特征标准化均数差＜0.1，提示组间平衡性良好。匹配过程中剔除 27 例匹配失败病例。随后采用 Cox 单因素与多因素回归模型分析校正风险比（HR）及其 95% 置信区间（CI）。结果显示，CFIB（P＜0.001，HR=1.781，95% CI：1.390–2.283）、CEA（P=0.002，HR=1.211，95% CI：1.075–1.364）、SCC‑Ag（P=0.028，HR=1.800，95% CI：1.064–3.044）为接受抗 PD‑1/PD‑L1 免疫治疗联合 CCRT 的局部晚期 ESCC 患者 OS 的独立危险因素（图 2A‑B）。此外，CEA（P＜0.001，HR=1.383，95% CI：1.203–1.591）与 SCC‑Ag（P=0.010，HR=2.175，95% CI：1.209–3.913）为局部晚期 ESCC 患者抗 PD‑1/PD‑L1 免疫治疗联合 CCRT 后 PFS 的重要独立危险因素（图 3A‑B）。
不良事件（AE）分析：
为评估局部晚期 ESCC 患者治疗后 AEs，分析三组患者 AEs：CPS≥50 组（n=64）、1≤CPS＜50 组（n=71）、CPS＜1 组（n=42）。AEs 包括白细胞减少、贫血、皮疹、转氨酶升高、腹泻、乏力。结果显示，各组 AEs 发生率无显著差异。具体而言，CPS≥50 组 2 例、1≤CPS＜50 组 3 例、CPS＜1 组 1 例患者因治疗后骨髓抑制继发感染性休克死亡（均 P＞0.05）（表 5）。治疗期间常见 AEs 为白细胞减少（28%）与皮疹（30.4%），所有 AEs 均得到妥善处理。
讨 论
老年局部晚期 ESCC 患者中，采用氟嘧啶类衍生物 S‑1 的 CCRT 较单纯放疗不良反应可控，预后改善。尽管 CCRT 显著提高 OS 率、降低持续与复发风险，但对原发肿瘤缓解影响有限，且增加急性毒性反应风险。CPS 高阳性患者接受抗 PD‑1/PD‑L1 免疫治疗联合 CCRT 后生化指标改善更显著，提示该方案疗效较好。
本研究回顾性选取 256 例接受抗 PD‑1/PD‑L1 免疫治疗联合 CCRT 的不可切除局部晚期 ESCC 病例。不同 CPS 评分患者在肿瘤分期与 FAR 方面存在显著差异。PD‑L1 CPS 评分可在孤立原发肿瘤、切除转移淋巴结或术前活检中准确测定，提示其在肿瘤临床疗效评估中的重要意义。EC 手术标本中 PD‑L1 22C3 高 CPS 与侵袭 / 转移风险呈正相关。CPS 评分＞1 的患者中，肿瘤分期与部位与 PD‑L1 表达显著相关，且 PD‑L1 高表达与头颈部鳞状细胞癌淋巴结分期相关。肿瘤出芽处 PD‑L1 评分亦与结肠癌侵袭性及预后相关。上述发现有助于深入理解 PD‑L1 CPS 评分与肿瘤进展的关系，为其用于抗 PD‑1/PD‑L1 免疫治疗联合 CCRT 预后预测奠定基础。PD‑L1 表达是肿瘤逃避免疫监视的公认标志物，综合阳性评分（CPS）可量化肿瘤与免疫细胞中 PD‑L1 表达，已成为 ICIs 治疗应答的预测生物标志物。CPS 评分可量化肿瘤微环境（TME）中 PD‑L1 阳性免疫细胞与肿瘤细胞比例，CPS 值越高提示 PD‑L1 表达细胞越多，或反映免疫检查点通路抑制作用更强。免疫治疗通过阻断抑制信号放大新抗原介导的 T 细胞应答。新抗原为癌细胞表面呈递的肿瘤特异性肽段，源自体细胞突变。抗 PD‑1/PD‑L1 抗体可恢复 TME 中耗竭 T 细胞的功能，重建其细胞毒性与增殖能力。
本研究观察到 “CPS 评分越高，抗 PD‑1/PD‑L1 免疫治疗联合 CCRT 对局部晚期 ESCC 患者疗效越好”，该结果与近期多项关键报道一致。例如 Ren 等报道，CPS≥10 可有效预测 ESCC 患者从 PD‑1/PD‑L1 抑制剂联合化疗中获益。此外，2023 年美国临床肿瘤学会认可的临床实践指南推荐，PD‑L1 CPS≥1% 的 ESCC 患者采用抗 PD‑L1 联合其他化疗方案 。KEYNOTE‑181 研究亚洲亚组分析发现，PD‑L1 CPS≥10 的 ESCC 患者接受帕博利珠单抗（抗 PD‑L1 抗体）二线治疗，OS 较化疗组显著延长。肿瘤细胞通过 PD‑L1 结合 T 细胞表面 PD‑1，持续抑制 CD8+T 细胞增殖与杀伤功能。免疫治疗与放化疗可形成完美协同作用。放化疗通过重塑肿瘤免疫微环境进一步提高 PD‑L1 表达，而免疫治疗药物特异性阻断 PD‑L1 通路解除免疫抑制。因此，二者联用可更高效阻断高 CPS 评分患者的 PD‑L1 靶点，T 细胞功能恢复更显著。基于上述研究，本研究进一步提高 CPS 阈值，评估 CPS≥50 高表达人群中信迪利单抗能否带来更显著临床获益，以更精准筛选最可能从 PD‑1 抑制剂治疗中获益的 ESCC 患者人群。
PD‑L1 CPS 的预后价值已在多种肿瘤中探讨，尤其针对免疫治疗疗效。上尿路尿路上皮癌中 PD‑L1 CPS＞10 与不良病理特征相关，被提议为癌症特异性生存期与 OS 更差的独立预测因子。近期一项研究显示，仅 PD‑L1 高表达且免疫浸润增加的晚期非小细胞肺癌患者可从化疗联合免疫治疗中获益。本研究证实 PD‑L1 高 CPS 评分对患者抗 PD‑1/PD‑L1 治疗联合 CCRT 后病情改善的预测价值，表现为 CEA 与 SCC‑Ag 水平降低。SCC‑Ag 存在于鳞状上皮细胞，参与鳞状上皮层分化，促进癌细胞肿瘤生长，常用于鳞状上皮来源癌症的诊断。CEA 为人类黏附相关糖蛋白，主要在胎儿期表达，出生后表达显著受抑。Cox 回归模型揭示上述两项指标为肿瘤预后关键独立危险因素。CEA 与 SCC‑Ag 是广泛应用于 ESCC 患者预后预测的临床生物标志物。术前血清 CEA 与 SCC‑Ag 水平升高与 ESCC 患者预后不良相关。此外，与 PD‑L1 阴性患者（CPS＜1）相比，PD‑L1 阳性患者（CPS≥50、1≤CPS＜50）ORR 与 DCR 更高。本研究结果进一步证实，CPS 评分越高，治疗应答越好（PFS 与 OS 延长）。结果还显示，尽管 CPS≥50 组与 1≤CPS＜50 组平均 PFS 与 2 年生存率绝对值显著升高，但差异无统计学意义。考虑本研究样本量有限，统计效能可能不足。因此扩大样本量后，或可进一步观察 CPS≥50 患者平均 PFS 与 2 年生存率的潜在改善，从而更精准评估 CPS 分层对临床预后的影响。CPS＜1 可预测晚期 ESCC 对纳武利尤单抗无应答，这为 PD‑L1 CPS 在不可切除局部晚期 ESCC 抗 PD‑1/PD‑L1 免疫治疗联合 CCRT 临床应用中的预后意义提供了间接证据。治疗过程中，患者虽出现白细胞减少、皮疹等 AEs，但均得到妥善处理，不同 CPS 评分患者间无显著差异。
综上，本研究基于 CPS 评分评估抗 PD‑1/PD‑L1 免疫治疗联合 CCRT 治疗不可切除局部晚期 ESCC 的疗效与安全性。结果表明，接受抗 PD‑1/PD‑L1 免疫治疗联合放化疗的局部晚期 ESCC 患者，CPS 评分越高，PFS 与 OS 越优。此外，血清 CEA 与 SCC‑Ag 水平为独立预后危险因素。PD‑L1 单抗免疫治疗与放化疗的协同机制并非仅见于 EC。一项局部晚期直肠癌多中心 Ⅱ 期研究显示，替雷利珠单抗联合长程放化疗安全性与疗效良好。另一项评估 PD‑1 阻断联合长程放化疗治疗局部晚期直肠癌的中期试验同样报道该联合策略显著疗效优势。上述发现提示，放化疗诱导肿瘤免疫微环境重塑后，免疫检查点抑制剂疗效大幅提升。作为与 PD‑L1 表达相关的核心评分指标，CPS 或可作为此类联合疗法临床获益的预测标志物。
本研究结果为临床分层治疗策略提供参考。具体而言，对于不可切除局部晚期 ESCC 且 PD‑L1 CPS 中高评分（CPS＞1）患者，本研究结果支持优先采用抗 PD‑1/PD‑L1 免疫治疗联合同步放化疗（CCRT）以最大化治疗获益。相反，CPS≤1 患者从抗 PD‑1/PD‑L1 免疫治疗联合 CCRT 中临床获益有限，提示低 CPS 评分患者免疫治疗获益不足。该结果得到相关研究支持。例如 Park 等报道，CPS 低表达患者对联合免疫治疗应答显著差于高 CPS 患者；CPS≥5 患者较 CPS＜5 患者 PFS 与 OS 延长。上述结果与当前临床证据一致，即 CPS 为免疫治疗疗效的预测生物标志物，其低值或反映以免疫抑制机制为主的肿瘤微环境，导致 ICIs 疗效有限。因此，基于 CPS 的评分可为分层治疗策略提供临床参考：CPS≥50 患者为高获益人群，优先推荐联合免疫治疗以最大化生存获益（延长 PFS/OS）；1＜CPS＜50 患者可考虑联合免疫治疗，需个体化评估肿瘤免疫微环境与患者耐受性；CPS＜1（PD‑L1 阴性）患者获益有限，应探索强化化疗或靶向药物等替代治疗。此外，本研究安全性数据显示，联合治疗不良事件如白细胞减少、贫血、皮疹、转氨酶升高、腹泻、乏力发生率可控，致死性不良事件发生率 3.3%＜5%，与既往抗 PD‑L1 免疫治疗报道一致。通过规范不良事件监测（如定期复查血常规、肝肾功能）与不良事件个体化处理，如乏力患者营养支持、腹泻患者肠内营养支持或口服益生菌、皮疹患者使用糖皮质激素，可有效降低严重不良事件风险，为抗 PD‑1/PD‑L1 免疫治疗联合 CCRT 的临床管理提供实用指导。
本研究存在若干局限性：（1）单中心回顾性设计，可能引入单中心偏倚；（2）样本量相对较小，可能影响结果可信度；（3）未进一步探索 TME 相关指标。未来研究计划：[1] 建立多中心大样本队列，扩大样本量，降低随机误差对结果的影响；[2] 设计随机对照试验，严格随机分组、规范治疗流程、统一终点评估标准，减少偏倚并提高结果普适性；[3] 应用倾向评分匹配与多变量回归模型等统计方法，全面校正潜在混杂因素，提高组间结果可比性；[4] 同步开展生物标志物研究，构建整合 CPS 评分的联合预后模型，为精准治疗提供更可靠依据。
“PD-L1蛋白表达检测（22C3、28-8、SP263、SP142、73-10或E1L3N抗体）”项目，基于IHC平台，送检样本要求4-5张厚度3-4微米防脱切片（烤片、挂胶），报告周期为5个自然日。
参考文献：
Sun X, Wu D, Ding G, Zhang X, Shi C, Tian Y. Clinical observation of anti-PD-1/PD-L1 immunotherapy plus concurrent chemoradiotherapy for locally advanced esophageal squamous cell carcinoma. Cytokine. 2026 Feb;198:157096. doi: 10.1016/j.cyto.2025.157096. Epub 2025 Dec 24. PMID: 41447856.
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